Năm 1850, việc thông qua Đạo luật Nô lệ Bỏ trốn (Fugitive Slave Law) đã thúc đẩy Stowe tham gia tích cực phong trào bãi nô. Người em dâu của Stowe gởi cho bà một lá thư, trong đó có đoạn viết, "Harriet, nếu có được văn tài như chị, tôi sẽ viết một điều gì đó khiến cả dân tộc này phải thấy rõ chế độ nô lệ là đáng nguyền rủa biết bao."[3] Sau khi lớn tiếng đọc bức thư trước những đứa con của bà, Harriet đột ngột vò nát miếng giấy trong tay và nói "Tôi sẽ viết cái gì đó bao lâu tôi còn sống."[4] Có người cho rằng, khi đang ngồi trong nhà thờ, Harriet cảm nhận được hình ảnh "cái chết của Bác Tom" và bị xúc động đến rơi lệ. Ngay lập tức, bà về nhà và bắt tay viết cuốn sách.

Stowe khởi sự nghiên cứu về chế độ nô lệ. Bà tìm cách tiếp xúc và nói chuyện với các nô lệ đã đào thoát, cũng như với các chủ nô về mọi khía cạnh của vấn đề nô lệ, bà cũng đọc vài cuốn sách về chủ đề này. Năm 1851, với sự giúp đỡ của William Lloyd Garrison, chủ biên tờ nhật báo có chủ trương bãi nô The Liberator (Báo Giải phóng), Stowe bắt đầu xuất bản các truyện ngắn hư cấu. Chúng được ra từng số trong năm 1851 trên tờ báo bãi nô The National Era (báo Thời kỳ Quốc gia) ở Cincinnati dưới tên "Uncle Tom's Cabin" hay "Life Among the Lowly" (Cuộc sống giữa những người thấp hèn). Nhân vật chính được cho là phỏng theo Josiah Henson, người đã xuất bản quyển tự truyện về cuộc sống nô lệ. Theo yêu cầu của độc giả và của chồng – ông tin rằng truyện của bà có sức mạnh thay đổi chính kiến của nhiều người – bà cho xuất bản các truyện ngắn thành hai tuyển tập trong năm 1852. Trong vòng một tuần lễ sau khi được phát hành ở Mỹ, sách của bà bán được 10.000 bản – một hiện tượng vào thời đó – con số này lên đến 300.000 bản trong năm đầu tiên. Tại Anh, số ấn bản được bán ra còn cao hơn. Đến năm 1854, sách của bà được dịch ra 60 ngôn ngữ.

Tác phẩm của Stowe tạo được ảnh hưởng đáng kinh ngạc tại miền Bắc Hoa Kỳ. Có thêm hàng ngàn người ủng hộ phong trào bãi nô. Tuy nhiên, tình trạng phân hóa giữa miền Bắc và miền Nam càng bị khoét sâu hơn. Miền Nam cho rằng tác phẩm này không miêu tả chính xác cuộc sống miền Nam, xem nó là sự cáo buộc dành cho các định chế xã hội tại đây, và ban hành những biện pháp khắt khe như cấm phổ biến và bắt giữ bất cứ ai sở hữu tác phẩm này. Đồng thời, miền Nam cho xuất bản những cuốn sách châm biếm nhằm ca ngợi các lợi ích của chế độ nô lệ, bao gồm quyển "Aunt Phillis's Cabin; or Southern Life as it is" (Túp lều của Dì Phillis; hoặc Sự thật về Cuộc sống ở miền Nam). Stowe tập hợp thêm thông tin và trả lời bằng tác phẩm "A Key to Uncle Tom's Cabin" (Chú giải Túp lều của Bác Tom). Bà viết sách này để chứng tỏ rằng bà đã nghiên cứu kỹ lưỡng về vấn đề nô lệ. Tuy nhiên, dù được viết cho miền Nam, nó không được đọc rộng rãi ở đấy như ở các nơi khác.

Ngược lại, ở bên kia bờ đại dương tại nước Anh, thông điệp của "Bác Tom" được chấp nhận rộng rãi, nhờ sự ủng hộ từ lúc ban đầu của một nhân vật có nhiều ảnh hưởng tại Luân Đôn, James Sherman, một mục sư thuộc giáo phái Tự trị Giáo đoàn và là người ủng hộ phong trào bãi nô. Năm 1853, Stowe đi vòng quanh châu Âu để diễn thuyết về tác phẩm của bà. Khi tới Anh, bà được đón tiếp nồng hậu và được nghe một bức thư gọi là Kiến nghị về Lòng Nhân ái và Cơ Đốc giáo (Affectionate and Christian Address), của Hội Chống Nô lệ với hơn nửa triệu chữ ký ủng hộ của các thành phần trong xã hội, từ những nữ quý tộc cho đến các nông dân. Nội dụng bản kiến nghị và các chữ ký được chứa đựng trong 26 quyển sách là tặng phẩm gởi đến Harriet; thư trả lời của bà được in trong tạp chí The Atlantic Monthly. Chủ tịch Hội Chống Nô lệ, Nữ công tước Sutherland, cũng trở thành bạn thân với Stowe.

Vào đầu cuộc Nội chiến Hoa Kỳ năm 1861, việc Vương quốc Anh xem xét lập trường hậu thuẫn miền Nam khiến Stowe nỗ lực nhắc nhở người dân Anh về lời hứa của họ ủng hộ các nộ lệ. Nhờ đó nước Anh giữ thái độ trung lập suốt chiến tranh. Trong nhật ký, Stowe ghi lại những suy nghĩ của bà về cuộc Nội chiến. Bà viết: "Ấy là do ý chỉ của Thiên Chúa mà quốc gia này – cả miền Bắc và miền Nam – phải gánh chịu nhiều đau đớn và khổ nạn vì tội đồng tình và khuyến khích tình trạng áp bức hà khắc tại miền Nam... máu của những người nô lệ đáng thương đã đổ ra trên đất kêu gào vô vọng suốt nhiều năm qua, nay cần được đáp lời bởi máu của những người con của tất cả tiểu bang tự do, là những người chấp nhận rời bỏ ngôi nhà ấm êm để tham gia cuộc chiến."[5] Năm 1862, Stowe đến gặp Lincoln và yêu cầu tổng thống nỗ lực nhiều hơn để thúc đẩy công cuộc giải phóng nô lệ. Con gái của bà, Hatty, có mặt trong buổi hội kiến giữa Stowe và Lincoln, thuật lại rằng câu nói đầu tiên Lincoln thốt ra là "Vậy ra bà là người phụ nữ nhỏ bé đã viết nên tác phẩm gây ra cuộc chiến vĩ đại này."[1]